Invitado: JC Chachques – Hospital Europeo Georges Pompidou, Paris, Francia.
Interlocutor: Dr José Luis Barisani

¿Podría describir el estado actual de la terapia celular en cardiología?

La medicina regenerativa es ya aceptada como una nueva y promisoria disciplina, su desarrollo ha sido posible gracias a los avances en la “biología celular” y más recientemente a la creación de una nueva disciplina denominada “ingeniería de tejidos”. El objetivo de los tratamientos de regeneración de células y tejidos es reparar la estructura y función de órganos enfermos, de esa manera se podría postergar o evitar el trasplante de órganos.

En el dominio de la cardiología la terapia celular se ha integrado dentro de la sub-especialidad “Bioasistencia Cardíaca”. Los procedimientos de bioasistencia cardiaca fueron creados para tratar la insuficiencia cardiaca refractaria, que persiste cuando los tratamientos médicos y quirúrgicos clásicos han agotado sus efectos.

El objetivo del trasplante de células progenitoras indiferenciadas en el miocardio patológico es el de regenerar las células cardíacas y su matriz extracelular, a través de mecanismos de “angiogénesis” y “cardio-miogénesis”, creando nuevos vasos sanguíneos (capilares) y tejidos contráctiles (miocardio).

¿Existe una auto-renovación del corazón?
Nuevos estudios que han utilizado la radioactividad atmosférica demostraron que el corazón se regenera parcialmente durante la vida. La revista “Science” acaba de publicar un estudio apoyado en los ensayos nucleares de mediados del siglo XX, que contaminaron la atmósfera tanto que la cantidad del isótopo radiactivo carbono 14, presente en las células de todo ser vivo, aumentó de modo significativo. Este isótopo decae a un ritmo constante, con lo que investigadores del Instituto Karolinska en Estocolmo (Suecia) advirtieron que si lo medían en el corazón de personas fallecidas a distintas edades, podrían hallar la tasa de regeneración de las células cardiacas.
Así se pudo demostrar que casi la mitad del corazón humano se regenera durante la vida de su portador. Es decir, el 40% de las células del músculo cardiaco de un anciano son distintas de las que él mismo tenía de niño, porque estas células, los cardiomiocitos, se han ido renovando sin prisa pero sin pausa a un ritmo de entre el 1% anual a los 25 años y el 0,45% anual a los 75 años.
Los científicos trabajamos ahora para descubrir que mecanismo se puede usar para mantener y reforzar ese proceso natural de regeneración del corazón. Una de las formas es la terapia celular con células madre. Aprovechar y estimular la propia capacidad del corazón de regenerarse es el objetivo final. Si no es posible aún aspirar a regenerar un órgano, sí se puede intentar repararlo parcialmente, usando las células implicadas en el proceso de regeneración.

¿Que células pueden utilizarse para regenerar el corazón?
Una gran variedad de células han sido propuestas en medicina regenerativa. Para aplicaciones cardiológicas las células se pueden clasificar en 3 grupos, de acuerdo a sus características y propiedades:
CELULAS MADRE PRODUCTORAS DE TEJIDO MUSCULAR Y CARDIACO
- Mioblastos de músculo estriado o liso.
- Cardiomiocitos ventriculares, fetales o neonatales.
- Cardiomiocitos auriculares (para crear marcapasos biológicos).
- Cardioesferas: asociación de cardiomiocitos adultos, angioblastos y fibroblastos cardiacos.
- Progenitores epicardicos.
CELULAS MADRE ANGIOGENICAS Y ARTERIOGENICAS
- Células mononucleares aisladas de médula ósea o de sangre periférica.
- Células endoteliales aisladas de médula ósea o de sangre periférica.
- Células mesoteliales aisladas del epiplón.
- Células del estroma del tejido adiposo.
- Células madre uterinas (aisladas de sangre menstrual).
CELULAS PROGENITORAS PLURIPOTENTES
- Células embrionarias.
- Células fetales.
- Células del cordón umbilical.
- Células madre del liquido amniotico (hAFSCs)
- Células pluripotentes inducidas (iPSC).
- Células mesenquimales de médula ósea (MSC).
- Células testiculares adultas (germline espermatogonial progenitores).

La técnica de creación de células iPSC esta basada en la reprogramación del núcleo de células somáticas diferenciadas, por ejemplo fibroblastos o células epiteliales (queratinocitos). El mecanismo es una des-diferenciación que permite obtener células madre pluripotentes, independientes de su origen embrionario. Luego esas células son sometidas a un programa de re-diferenciación que les permite adquirir nuevas características, por ejemplo las de un tejido cardiaco normal.

Estas células iPSC pueden ser transplantadas en corazones infartados, estudios experimentales han mostrado que al cabo de 4 semanas permiten restaurar la estructura y la función del músculo cardiaco enfermo (miocardio infartado). De esta manera se frena la progresión de lesiones estructurales del corazón (fibrosis, deformación, dilatación). El objetivo a corto plazo es utilizar células del propio paciente para transformarlas en iPSC con las cuales se podrán tratar lesiones de distintos órganos, sin riesgos de rechazo inmunológico. Debe destacarse que estas células tienen características y propiedades similares a las células embrionarias.

La evolución exacta de las células implantadas en el miocardio enfermo no ha sido completamente aclarada. Este proceso incluye los siguientes elementos: 1) diferenciación de las células madres trasplantadas (plasticidad celular); 2) fusión de las células implantadas con células residentes enfermas; 3) angiogénesis debida a la secreción por parte de la células de factores de crecimiento.

¿Cuáles podrían ser las indicaciones actuales y las aplicaciones potenciales de la terapia celular en cardiología?

Las enfermedades cardiacas tratadas actualmente mediante trasplante celular y nuevas aplicaciones en evaluación son:

- Cardiopatía isquémica.
- Insuficiencia valvular mitral post-infarto.
- Cardiomiopatías dilatadas no isquémicas.
- Cardiomiopatías diabética.
- Cardiomiopatía chagásica.
- Cardiomiopatías pediátricas.
- Miocardio no-compactado.
- Asociación con cirugía reconstructiva ventricular (reducción de volumen).


¿Que se conoce sobre los mecanismos de acción de las células trasplantadas?

Los beneficios del trasplante celular en los pacientes con enfermedades cardiacas serian los siguientes:

• Reducción del tamaño de los infartos.
• Mejoría de la viabilidad del miocardio.
• Limitación de la dilatación de los ventrículos.
• Mejoría de la elasticidad de la pared cardiaca.

Después de 10 años de experiencia clínica utilizando células madre en cardiología, en muchos estudios clínicos, la cardiomioplastia celular sola no ha demostrado categóricamente mejorías de la función ventricular. El trasplante de células madre parece estar limitado por una escasa viabilidad de los injertos y por una baja retención celular. Además, en la enfermedad de las arterias coronarias, tanto las células contráctiles como la matriz extracelular se encuentran enfermas. Esta matriz extracelular, compuesta fundamentalmente de colágeno, representa el esqueleto del corazón y es responsable de la geometría (forma y volumen) de las cavidades ventriculares. Por consiguiente, seria importante asociar un procedimiento que apunte a la regeneración de células miocárdicas y la restauración de la función de la matriz extracelular.

Existen principalmente dos tipos de fibras de colágeno en el corazón adulto normal, el tipo I y el tipo III, producidas por fibroblastos y miofibroblastos. Las fibras de tipo I representan el 80% de la proteína colágeno en el corazón y la fibra de tipo II cerca del 10%. Las fibras de colágeno tipo I proveen un soporte estructural y otorgan al corazón propiedades que incluyen firmeza y resistencia a la deformación. Las fibras de colágeno tipo III desempeñan un importante rol como eslabón entre los elementos contráctiles adyacentes (cardiomiocitos), llevando información útil para la función celular.
En la zona infartada, la matriz extracelular es modificada, el colágeno tipo I disminuye de 80 a 40% y el colágeno tipo III aumenta de 10 a 35%, creando una fibrosis patológica. El resultado es un remodelado ventricular adverso, dilatación y disfunción diastólica y sistólica.

¿En que consiste la “Ingeniería de Tejidos?

La ingeniería de tejidos es un campo emergente, comenzó en 1970 y está basado en el uso de una combinación de células, materiales de ingeniería y factores bioquímicos aptos para mejorar o reemplazar las funciones biológicas. Es un campo interdisciplinario que aplica los principios de las ciencias de la ingeniería y de la biología en pos de un desarrollo de sustitutos biológicos que restauren, mantengan o mejoren las funciones de los tejidos o un órgano completo.

Los materiales de ingeniería pueden ser implantados o “sembrados” en una estructura natural o sintética capaz de soportar una formación de tejido tridimensional. Estos soportes (andamios) son generalmente críticos, deben simular el medio ambiente y permitir a las células influenciar su propio micro-ambiente. Tales andamios sirven al menos a uno de los siguientes propósitos: permitir acoplamiento y migración celular, entregar y retener células y factores bioquímicos, permitir la difusión de nutrientes celulares vitales y productos expresados y ejercer ciertas influencias mecánicas y biológicas.

La biodegradabilidad es esencial ya que los “andamios” necesitan ser absorbidos por los tejidos que los rodean sin necesidad de ser retirados quirúrgicamente. El grado en que ocurre la degradación debe coincidir, lo mejor posible, con el grado de formación de tejido: esto significa que mientras hay células fabricando su propia estructura natural de matriz alrededor de ellas mismas, el andamio puede proveer integridad estructural dentro del cuerpo, y eventualmente se romperá dejando el tejido recientemente formado que se encargará de soportar la carga mecánica.

Las actuales aplicaciones clínicas de la ingeniería de tejidos incluyen especialidades como neurocirugía, ortopedia, urología, dermatología, cirugía plástica, odontología, reemplazo traqueal, cirugía vascular y cirugía cardiaca valvular.

¿Cuáles son las investigaciones en curso para crear un “miocardio bioartificial?

La asociación de células madre y matrices de colágeno puede contribuir a mejorar la eficacia de la terapia celular para la regeneración de órganos. Nuevos procedimientos utilizando nanotecnologías y plataformas de bioingeniería se están aplicando, como ejemplo nuestro grupo participa en el Estudio RECATABI (Regeneration of Cardiac Tissue Assisted by Bioactive Implants) de la Unión Europea. Estos materiales permitirán reestablecer una atmósfera beneficiosa (cell niche) para la multiplicación, sobrevida, diferenciación y función celular (cell homing). La ingeniería de tejidos cardíacos utilizando “implantes bioactivos” emerge así como un nuevo útil terapéutico y extiende, aún más, las posibilidades de la terapia celular en cardiología, convirtiéndose en un camino prometedor para la creación de un “miocardio bioartificial”.